本发明公开了一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法,包括结构式5的7-甲氧基萘满酮,氢化钠催化下,在非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应,生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈,然后在芳构化试剂存在下,与有机酸反应,生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘基甲醇酯,然后在含氨的醇类溶剂中,在雷尼镍的催化下加氢还原,生成结构式2的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,最后,与乙酸酐反应,生成结构式1的阿戈美拉汀,并以固体形式分离出来。本发明方法具有合成路线短,反应条件简单,原料价廉易得,反应条件温和,环境友好,产品收率和纯度高等优点,适于大规模工业生产。
1.一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="662"/>其特征在于:结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="465"/>氢化钠催化下,在非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应,生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="505"/>然后在芳构化试剂存在下,与有机酸反应,生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯,所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为1~10:1,所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="505"/>其中,R=甲基,乙基,丙基,然后在含氨的醇类溶剂中,在雷尼镍的催化下加氢还原,生成结构式2的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="525"/>最后,与乙酸酐反应,生成结构式1的阿戈美拉汀,并以固体形式分离出来。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或环丁砜。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的非质子极性溶剂为乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为2~2.5:1。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法,其特征在于:所述芳构化试剂为四氯苯醌。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述有机酸选自乙酸,丙酸和正丁酸中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下,加氢还原反应的压力为0.1~2MPa。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下,加氢还原反应的压力为0.3~0.8MPa。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的含氨醇类溶剂为含氨的甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:所述的含氨醇类溶剂为含氨的乙醇。
11.一种阿戈美拉汀的制备方法,其特征在于:具体包括如下步骤:1)反应容器中投入乙二醇二甲醚,氢化钠,温度控制在15±2°C,加入结构式4的化合物,滴加腈甲基磷酸二甲酯,3~4小时滴完,控制温度10°C,搅拌15小时,冷却至5°C以下,缓慢加入少量水,将剩余的氢化钠反应完,再滴入10%的盐酸溶液调pH至5~6,加入二氯甲烷萃取,有机层减压浓缩至干,残留物加入乙醇升温溶解,冷却结晶,过滤,得到(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈;2)反应容器中投入四氯苯醌,冰乙酸以及步骤1制备的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈,搅拌,加热至回流,反应12小时,冷至室温,减压蒸馏反应液,残留物加入甲苯溶解,过滤,滤液用5%的亚硫酸钠溶液洗涤,再用水洗涤,过滤,分层,甲苯层减压浓缩,残留物加入乙醇溶解,搅拌,冷却结晶,过滤,得到1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯;3)高压釜中投入步骤2制备的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯,雷尼镍,乙醇,氨水,氮气置换,通入氢气,控制压力在0.3~0.8MPa,温度40~60°C,反应7小时,反应液冷却,过滤回收雷尼镍,滤液减压浓缩至干,加入甲苯和水洗涤,分层,甲苯层再加入饱和食盐水洗涤,分层,甲苯层减压浓缩得到2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺;4)反应容器中投入甲苯、三乙胺以及步骤3制备的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,在温度30°C以下缓慢滴加乙酸酐,滴毕后于20~30°C反应5小时,反应结束后滴入水,水解掉剩余的乙酸酐,过滤,滤饼水洗至pH=7,滤液的甲苯层水洗至pH=7,合并滤饼和所述滤液的甲苯层,减压浓缩至干,残留物加入甲苯,升温回流溶清,冷至0-5°C,结晶,过滤,滤饼烘干得到所述阿戈美拉汀。技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种新的制备阿戈美拉汀的方法。技术背景阿戈美拉汀,结构式如1所示,系统命名:N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,CAS号为:138112-76-2,由Servier公司研制,2009年在欧洲上市。阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂,也是5-羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂。在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有积极的活性。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="206"/>目前合成阿戈美拉汀的专利和文献较多,常见的合成路线有以下几种:路线1(欧洲发明专利公开说明书,公开号EP91400526)1991年Andrieux等首次以结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料,经Reformatsky反应、脱水、硫脱氢得7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯,再经水解、酸化、酰化、氨化、再脱水、雷尼镍催化还原、最后与乙酰氯反应制得阿戈美拉汀(1)。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="553"/>该路线过长,总共有7步反应,收率较低,不到30%,有多步反应不稳定,且第一步反应Reformatsky反应时需要采用剧毒的苯作溶剂,第二步反应生成剧毒硫化氢,不利于环境保护,且产物不容易纯化,第4步反应使用氯化亚砜产生大量废酸,对环境污染较大。xa0路线2(中国发明专利申请公开说明书,公开号CN101041629A)法国人Jean-Claudexa0Souvie等提出以结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮和氰乙酸为起始原料,用芳香胺和正庚酸形成的盐作催化剂,经缩合脱水得到结构式11的(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈,再以钯炭为催化剂,烯丙基化合物为脱氢试剂,在甲苯中回流,得到结构式10的7-甲氧基-1-萘乙腈,然后雷尼镍催化加氢还原氰基,再与乙酸酐反应,得到阿戈美拉汀(1)。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="554"/>xa0该方法中制备7-甲氧基-1-萘乙腈时,使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢试剂以及200°C以上的高温,容易污染环境且能耗高。雷尼镍催化加氢还原反应必须在高压下(3Mpa)进行,对生产设备要求较高,不利于规模工业化生产;并且尽管少量,但该步反应伴随着生成如下结构式16的耦合副产物,其性质与2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺相似,较难纯化。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="403"/>路线3(美国发明专利申请公开说明书,公开号US2010036162A1)法国人Christophexa0Hardouin等以结构式12的7-甲氧基-1-萘酚为原料,与三氟甲基磺酸酐反应,再与邻苯二甲酰亚胺反应,最后钯碳还原,硼氢化钠水解,再与乙酰酐反应,得到阿戈美拉汀(1)。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="553"/>该路线反应过程中引入了三氟甲基磺酸酐、邻苯二甲酰亚胺等较大分子量的化合物参与反应,又没有进入最终产物阿戈美拉汀,原子利用率不高,产生大量的废物,不利于环境保护且生产成本高。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种制备阿戈美拉汀的新方法,该方法具有合成路线短,反应条件简单,原料价廉易得,反应条件温和,环境友好,产品收率和纯度高等优点,适于大规模工业生产。为实现上述发明目的,本发明采取下述技术方案:一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="206"/>由结构式5的7-甲氧基萘满酮,ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="143"/>在氢化钠催化下,非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应,生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈,ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="157"/>然后在芳构化试剂存在下,与有机酸反应,生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯,ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="157"/>其中,xa0R=甲基,乙基,丙基,然后在含氨的醇类介质中,在雷尼镍的催化下加氢还原,生成结构式2的2+(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="163"/>最后,与乙酸酐反应,生成结构式1的阿戈美拉汀,并以固体形式分离出来。本发明所述的阿戈拉美汀的制备方法的合成路线,如下所示ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="554"/>xa0xa0xa0xa0优选的,所述非质子极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜和环丁砜中的一种或几种,更优选为乙二醇二甲醚。优选的,所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为1~10:1;更优选的所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为2~2.5:1。优选的,所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌,更优选四氯苯醌。优选的,所述有机酸选自乙酸,丙酸和正丁酸中的一种。优选的,所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下,加氢还原反应的压力为0.1~2Mpa;更优选的所述加氢还原反应的压力为0.3~0.8xa0Mpa。优选的,所述含氨的醇类溶剂为含氨的甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种,更优选为含氨的乙醇。本发明提供一种阿戈拉美汀的制备方法,具体包括如下步骤:1)反应容器中投入乙二醇二甲醚,氢化钠,温度控制在15±2°C,加入结构式5的化合物,滴加腈甲基磷酸二甲酯,3~4小时滴完,控制温度10°C,搅拌15小时,冷却至5°C以下,缓慢加入少量水,将剩余的氢化钠反应完,再用10%的盐酸溶液调PH至5~6,加入二氯甲烷萃取,有机层减压浓缩至干,残留物加入乙醇升温溶解,冷却结晶,过滤,得到xa0(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈;2)反应容器中投入四氯苯醌,冰乙酸以及步骤1制备的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈,搅拌,加热至回流,反应12小时,冷至室温,减压蒸馏反应液,残留物加入甲苯溶解,过滤,滤液用5%的亚硫酸钠溶液洗涤,再用水洗涤,过滤,分层,甲苯层减压浓缩,残留物加入乙醇溶解,搅拌,冷却结晶,过滤,得到1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯;3)高压釜中投入步骤2制备的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯,雷尼镍,乙醇,氨水,氮气置换,通入氢气,控制压力在0.3~0.8xa0Mpa,温度40~50°C,反应7小时,反应液冷却,过滤回收雷尼镍,滤液减压浓缩至干,加入甲苯和水洗涤,分层,甲苯层再加入饱和食盐水洗涤,分层,甲苯层减压浓缩得到2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺;4)反应容器中投入甲苯、三乙胺以及步骤3制备的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺,在温度30°C以下缓慢滴加乙酸酐,滴毕后于20~30°C反应5小时,反应结束后滴入水,水解掉剩余的乙酸酐,过滤,滤饼水洗至PH=7,滤液的甲苯层水洗至PH=7,合并滤饼和所述滤液的甲苯层,减压浓缩至干,残留物加入甲苯,升温回流溶清,冷至0-5°C,结晶,过滤,滤饼烘干得到所述阿戈美拉汀。本发明提供的阿戈拉美汀的制备方法,反应温和,尤其是在结构式31-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯以雷尼镍为催化剂,加氢还原制备结构式2的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺时,压力在0.3~0.8Mpa下即可进行反应;反应产物比较单一,没有结构式16的偶联副产物,后处理简单,反应收率高,终产物——阿戈美拉汀的纯度高(>99.5%),适于大规模工业生产。
附图说明
图1是实施例1制备的阿戈拉美汀的HPLC图谱,其中1号峰是阿戈美拉汀的吸收峰。图2是实施例2制备的阿戈拉美汀的HPLC图谱,其中1号峰是阿戈美拉汀的吸收峰。图3是实施例3制备的阿戈拉美汀的HPLC图谱,其中1号峰是阿戈美拉汀的吸收峰。
具体实施方式
实施例1:阿戈美拉汀步骤1:(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备1000ml的四口瓶中投入乙二醇二甲醚200ml,钠氢17.0xa0g(0.71mol),控制温度15±2°C,加入7-甲氧基-1-萘满酮50g(0.28mol),搅拌30分钟,反应液在15°C下滴加腈甲基磷酸二乙酯70.4g(0.40mol),3~4小时滴毕,控温10°C,搅拌反应15小时,检测反应完全,反应液冷至5°C以下,缓慢滴加水200ml,30分钟滴毕,再用盐酸调PH至5~6,加入二氯甲烷2×100ml萃取两次,有机层减压浓缩至干,残留物加入95%乙醇200ml,升温溶解,搅拌1小时,再冷至0°C,搅拌结晶2小时,过滤,40°C鼓风烘干得到目标产物56.3g,收率89%,纯度99.1%。步骤2:1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯的制备反应瓶中投入四氯苯醌85.30g(0.35mol),冰乙酸700ml,搅拌,加入步骤1得到的(7-甲氧-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈30g(0.15mol),搅拌1小时,加热至回流,反应12小时。冷至室温,减压蒸馏反应液,回收乙酸,残留物加入甲苯200ml,搅拌1小时,过滤,滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液,洗涤2次,再用2×100ml的水,洗涤2次,过滤,甲苯层减压浓缩,残留物加入200ml乙醇,室温搅拌1小时,再冷至0°C,搅拌1小时,过滤,40°C真空干燥,得到目标产物35.0g,收率91%,GC纯度99.9%。步骤3:2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备高压釜中投入步骤2得到的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯30.0g(0.118mol),雷尼镍6g,20%氨水40ml,95%乙醇200ml,氮气置换,通入氢气,压力控制在0.4~0.5Mpa,温度为40°C,反应7小时后停止反应,反应液冷却至室温,过滤回收雷尼镍,滤液减压浓缩至干,加入甲苯200ml,水100ml,搅拌1小时,分层,甲苯层加入饱和食盐水100ml,洗涤一次,分层,甲苯层减压浓缩得油状目标产物23.26g,收率98%。步骤4:阿戈美拉汀的制备xa0xa0xa0xa0反应瓶中加入步骤3得到的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺23.26g,三乙胺20ml,甲苯120ml,搅拌,冷却至20°C,缓慢滴加乙酸酐17g,控制温度30°C以下滴加完毕,并于20~30°C反应4~5小时,检测反应完全,滴加水100ml,搅拌10分钟,过滤,滤饼用水3×100ml淋洗三次,滤液分层,甲苯层加入水3×100ml,萃取3次,将甲苯层及滤饼合并,减压浓缩至干,残留物加入甲苯100ml,加热至回流,保温30分钟,冷却至0~5°C,搅拌结晶2小时,过滤,烘干,得到白色结晶的阿戈美拉汀25.30g。收率90%,纯度99.9%,HPLC图谱见图1。xa0实施例2xa0xa0阿戈拉美汀步骤1:(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备7-甲氧基-1-萘满酮50g(0.28mol)与腈甲基磷酸二乙酯70.4g(0.40mol),钠氢催化下,在N,N-二甲基甲酰胺中反应,该步其余操作同实施例1的步骤1。步骤2:1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇丙酸酯的制备反应瓶中投入四氯苯醌185g(0.75mol),丙酸600ml,搅拌,加入步骤1得到的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈30g(0.15mol),搅拌1小时,加热至回流,反应12小时。冷至室温,减压蒸馏反应液,回收乙酸,残留物加入甲苯200ml,搅拌1小时,过滤,滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液,洗涤2次,再用2×100ml的水,洗涤2次,过滤,甲苯层减压浓缩,残留物加入200ml乙醇,室温搅拌1小时,再冷至0°C,搅拌1小时,过滤,40°C真空干燥,得到所述目标化合物36.9g,收率91%,GC纯度99.5%。步骤3:2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备高压釜中投入步骤2得到1-氰基-1-(7-甲氧基-1-萘基)甲醇丙酸酯31.7g(0.118mol),xa0雷尼镍6g,20%氨水40ml,甲醇180ml,氮气置换,通入氢气,压力控制在0.7~0.8Mpa,温度为50°C,反应7小时后停止反应,反应液冷却至室温,过滤回收雷尼镍,滤液减压浓缩至干,加入甲苯200ml,水100ml洗涤一次,分层,甲苯层加入饱和食盐水100ml,洗涤一次,分层,甲苯层减压浓缩得油状物(7-甲氧基-1-萘基)乙胺22.94g,收率97%。步骤4:阿戈美拉汀的制备该步操作同实施例1的步骤4,制备得到白色结晶的阿戈美拉汀24.74g,收率88%,纯度为99.7%,HPLC图谱见图2。xa0实施例3xa0xa0阿戈美拉汀步骤1:(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备7-甲氧基-1-萘满酮50g(0.28mol)与腈甲基磷酸二乙酯70.4g(0.40mol),钠氢催化下,在二甲基亚砜中反应,该步其余操作同实施例1的步骤1。步骤2:1-氰基-1-(7-甲氧基-1-萘基)甲醇丁酸酯的制备反应瓶中投入二氯二氰基苯醌272g(1.2mol),正丁酸700ml,搅拌,加入步骤1得到的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈30g(0.15mol),搅拌1小时,加热至回流,反应12小时。冷至室温,减压蒸馏反应液,回收乙酸,残留物加入甲苯200ml,搅拌1小时,过滤,滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液,洗涤2次,再用2×100ml的水,洗涤2次,过滤,甲苯层减压浓缩,残留物加入200ml乙醇,室温搅拌1小时,再冷至0°C,搅拌1小时,过滤,40°C真空干燥,得到所述目标化合物38.4g,收率90%,GC纯度99.7%。步骤3:2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备高压釜中投入步骤2得到的1-氰基-1-(7-甲氧基-1-萘基)甲醇丁酸酯33.4g(0.118mol),xa0雷尼镍6g,20%氨水40ml,异丙醇180ml,氮气置换,通入氢气,压力控制在0.5~0.6Mpa,温度为60°C,反应8小时后停止反应,反应液冷却至室温,过滤回收雷尼镍,滤液减压浓缩至干,加入甲苯200ml,水100ml洗涤一次,分层,甲苯层加入饱和食盐水100ml,洗涤一次,分层,甲苯层减压浓缩得油状物目标产物22.7g,收率96%。步骤4:阿戈美拉汀的制备xa0xa0xa0xa0该步与实施例1的步骤4相同。制备得到白色结晶的阿戈美拉汀23.40g,收率为85%,纯度为99.8%,HPLC图谱见图3。